Inhibidores del SGLT2 y Amputaciones de Extremidad Inferior -Lectura crítica de un estudio de cohortes-

    Recientemente he recibido  un documento que indica la incidencia de amputación de miembro inferior, de los 3 inhibidores del SGLT2 (iSGLT2),  comercializados en España hasta la fecha: Canaglifozina, Dapaglifozina y Empaglifozina. El documento indica incidencia de fracturas en las 3 moléculas y en algunos casos la incidencia de otra molécula es  mayor que la de la propia Canaglifozina. El estudio en el que se basan estas afirmaciones es :

Risk of Lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-trasporter-2 inhibitors in the USA : A retrospective cohort study. Zhong Yuan MD, PhD. Frank J. DeFalco BA. Patrick B. Ryan PhD.Martjin J.Schuemie PhD. Paul E. Stang PhD. Jesse A. Berlin ScD. Mehul Desai MD. Norm Rosenthal MD. Enlace :  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28898514

Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo,  realizado a partir de una base de datos en USA, cuyo objetivo era examinar la incidencia de amputación en pacientes con DM II tratados con iSGLT2 y Canaglifozina específicamente, comparado con otros fármacos hipoglucemiantes. El análisis comparativo se hizo con una regresión de Cox, para determinar las Hazard Ratio ( HR) y se calculó una tasa de incidencia por mil personas-años, que resultó del cociente entre el número de personas que tuvieron una amputación después de la exposición al fármaco entre un valor denominado "persona-año en riesgo", que parece ser, según la descripción, los pacientes en riesgo de sufrir una amputación al final del seguimiento.

Se tomaron los nuevos usuarios de iSGLT2 y de otros antidiabéticos orales,  registrados en esta base de datos, desde el 1 de Abril del 2013 hasta el 31 de octubre del 2016, un total de 3.6 años de seguimiento.

Los resultados del estudio apuntan a que la molécula con mayor tasa de incidencia para amputación según el estudio es la Empaglifozina : 

FÁRMACO	TASA DE INCIDENCIA DE AMPUTACIÓN POBLACIÓN GENERAL*	TASA DE INCIDENCIA DE AMPUTACIÓN POBLACIÓN DE ALTO RIESGO CV*
Canaglifozina	1.26	1.99
Dapaglifozina	0.96	1.28
Empaglifozina	1.39	3.42
Otros Antidiabéticos Orales	1.87	3.29

Datos extraídos de : Risk of Lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-trasporter-2 inhibitors in the USA : A retrospective cohort study. Zhong Yuan MD, PhD. Frank J. DeFalco BA. Patrick B. Ryan PhD.Martjin J.Schuemie PhD. Paul E. Stang PhD. Jesse A. Berlin ScD. Mehul Desai MD. Norm Rosenthal MD. Enlace :  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28898514

LLEVAMOS EL ESTUDIO A NUESTRO LABORATORIO : 

Dado que las incidencias aportadas fueron calculadas con el valor denominado "persona-año en riesgo" (el cual no logramos establecer su procedencia de momento), y dado que no se ofrecen las curvas de Kaplan Meier, para poder conocer el numero de incidentes en el período de seguimiento (ideal) , procederemos a calcular la incidencia acumulada , que no es más que el cociente entre el número de afectados por amputación y el número total de expuestos. Para ello hemos tenido la precaución de restar al número total de expuestos, aquellos individuos que tuvieron una amputación previa, tal como se reseña en la Tabla 1 del artículo, y entonces hemos re-calculado con los siguientes resultados  :

FÁRMACO	INCIDENCIA ACUMULADA  DE AMPUTACIÓN POBLACIÓN GENERAL	INCIDENCIA ACUMULADA DE AMPUTACIÓN  POBLACIÓN ALTO RIESGO		INCIDENCIA ACUMULADA DE AMPUTACIÓN EN POBLACIÓN NO ALTO RIESGO CV
Canaglifozina	1.64		2.59	1.38
Dapaglifozina	0.94		1.25	0.86
Empaglifozina	1.02		2.53	0.58
Otros Antidiabéticos Orales	2.33		4.00	1.89

Tabla de Inés Luna-Lectura Crítica-Laboratorio de Proyectos

Como se puede apreciar, la mayor incidencia acumulada es para la Canaglifozina en ambos grupos en cuanto a iSGLT2 se refiere.

Con relación a las HR el estudio aporta lo siguiente  : HR : 0.98 IC (95%) : 0.68-1.41. Índice de confianza que incluye la unidad, no es estadísticamente significativo, porque no se puede explicar que los resultados sea debidos al azar.

Y concluyen los propios autores :  " la Hazard Ratio de los  incidentes de amputación de miembro inferior no fue estadísticamente significativa"

Además procederemos a realizar contraste de hipótesis con Test de Chi Cuadrado para conocer el valor de p (significación estadística), puesto que tenemos una población general y unos sujetos afectos post-intervención. El contraste de hipótesis lo haremos tanto para población general como para pacientes de alto riesgo cardiovascular. Todos descritos en Tabla 1.

Población General : 

De acuerdo a los datos de la tabla 1, realizamos un contraste de hipótesis entre Canaglifozina y Dapaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+ (Canaglifozina)	120 (0.11 %)	72.904 (65.01%)	73.024 (65.12)
E-(Dapaglifozina)	37 (0,03%)	39.080 (34.85%)	39.117 (34.88)
TOTAL	157 (O,14%)	111.984 (99.86%	112.141(100%)

p=0,0029 (p<0.05). Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes afectos de amputación con Canaglifozina es  de 0,11% y con Dapaglifozina  es de 0,03% y esta relación es estadísticamente significativa (p=0.0029).

Veamos ahora Canaglifozina versus Empaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+ (Canaglifozina)	120 (0.12 %)	72.904 (74.79%)	73.024 (74.91)
E- (Empaglifozina)	25 (0,03%)	24.433 (25.06%)	24.458 (25.09)
TOTAL	145 (O,15%)	97.337 (99.85%	97.482(100%)

p=0,029. (p<0.05) .Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes afectos de amputación con Canaglifozina es 0.12% y  con Empaglifozina  es de 0,03% y esta relación es estadísticamente significativa (p=0.029).

Veamos ahora Dapaglifozina versus Empaglifozina : 

	Test +	Test -	Total
E+ (Dapaglifozina)	37 (0.06%)	39.080(61.49%)	39.117 (61.55)
E- (Empaglifozina)	25 (0,04%)	24.408 (38.41%)	24.433 (38.45)
TOTAL	62 (O,10%)	63.488 (99.90%	63.550 (100%)

p=0.7 Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes afectos de amputación con Dapaglifozina es de 0.06% y con Empaglifozina  es de 0,04% y esta relación  NO es estadísticamente significativa (p=0.7).

Población Alto Riesgo CV :

Canaglifozina  versus  Dapaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+ (Canaglifozina)	41 (0.17 %)	15.809 (65.13%)	15.850 (66.30)
E- (Dapaglifozina)	10 (0,04%)	8.405 (33.65%)	8.055 (33.70)
TOTAL	51 (O,21%)	23.854 (99.79%	23.905 (100%)

p=0,03 (p<0.05) . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes con  alto riesgo cardiovascular  afectos de amputación con Canaglifozina es de 0,17%  y con  con Dapaglifozina  es de 0,04% y esta relación es estadísticamente significativa (p=0.03).

Canaglifozina versus Empaglifozina:

	Test +	Test -	Total
E+ (Canaglifozina)	41 (0.19 %)	15.809 (73.81%)	15.850 (74.0)
E-(Empaglifozina)	14 (0,07%)	5.554 (25.93%)	5.568 (26.0)
TOTAL	55 (0,21%)	21.363 (99.74%	21.418 (100%)

p=0.9 . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes afectos de amputación con Canaglifozina es de 0.19% mientras  que con Empaglifozina es de 0.07% y esta relación  NO es estadísticamente significativa (p=0.9).

Dapaglifozina versus Empaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+(Dapaglifozina)	10 (0.07%)	8.035 (58.96%)	8.045 (59.04)
E-(Empaglifozina)	14 (0,10%)	5.568 (40.86%)	5.582 (40.96)
TOTAL	24(0,18%)	13.603 (99.82%	13.627 (100%)

p=0.08 . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes afectos de amputación con Dapaglifozina es de 0.07% mientras  que con Empaglifozina es de 0.10% y esta relación  NO es estadísticamente significativa (p=0.08).

Vamos a analizar ahora el mismo contraste de hipótesis con la prueba de Chi- cuadrado para los pacientes que de acuerdo al estudio ( Tabla 1) no tienen un alto riesgo CV:

Canaglifozina  versus Dapaglifozina  :

	Test +	Test -	Total
E+(Canaglifozina)	79 (0.09%)	57,095(64.70%)	57.174 (64.79)
E- (Dapaglifozina)	27 (0,03%)	31,045 (35.18%)	31.072(35.21)
TOTAL	106(0,12%)	88.140 (99.88%	88.246(100%)

p=0,03 (p<0.05) . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes con NO alto riesgo cardiovascular  afectos de amputación con Canaglifozina es de 0,09%  y con  con Dapaglifozina  es de 0,03% y esta relación es estadísticamente significativa (p=0.03).

Canaglifozina versus Empaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+(Canaglifozina)	79 (0.10%)	57,095(75.09%)	57.174 (75.19)
E-(Empaglifozina)	11 (0,01%)	18.854 (24.80%)	18.865(24.81)
TOTAL	90(0,12%)	75.949 (99.88%)	76.039(100%)

p=0,005 (p<0.05) . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes con NO alto riesgo cardiovascular  afectos de amputación con Canaglifozina es de 0,10%  y con  con Empaglifozina  es de 0,01% y esta relación es estadísticamente significativa (p=0.005).

Dapaglifozina versus Empaglifozina :

	Test +	Test -	Total
E+ (Dapaglifozina)	27 (0.05%)	31.045(62.17%)	31.072 (62.22)
E-(Empaglifozina)	11 (0,02%)	18.854 (37.76%)	18.865(37.78)
TOTAL	38(0,08%)	49.899 (99.92%)	49.937(100%)

p=0.2 . Software estadístico G-STAT.

La proporción de pacientes  con NO alto riesgo cardiovascular afectos de amputación con Dapaglifozina es de 0.05% mientras  que con Empaglifozina es de 0.02% y esta relación  NO es estadísticamente significativa (p=0.2).

LIMITACIONES :

A mi juicio una de las mayores limitaciones de este estudio es que no ofrece las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, aunque en la descripción de su análisis comparativo dicen que las realizaron. Sin embargo no aparecen el texto publicado.  Otra limitación importante es la falta de datos de co-morbilidad, que los propios autores apuntan como limitación, por no estar disponible en la base de datos consultada : cambios en la HbA1C, duración de la diabetes, estadio de la enfermedad, peso de los pacientes, razón de la amputación, etc. Además con relación al diseño del estudio, recordaremos que es un estudio observacional, no es un Ensayo Clínico ( ideal) y además retrospectivo.

RESULTADOS - CONSIDERACIONES :

Las poblaciones en cada molécula son muy heterogéneas, la mayor cantidad observada de pacientes con Canaglifozina puede ser debido a que fue el primer iSGLT2 comercializado en USA, luego Dapaglifozina y finamente Empaglifozina ( con menor población de pacientes en este estudio). La población afecta la "p" de los resultados. Sin embargo en la mayor parte de nuestro análisis por contraste de hipótesis, la proporción mayor de pacientes afectados de amputación de miembro inferior se verifica en el grupo de Canaglifozina con significación estadística. Lo cual es compatible con los resultados del estudio CANVAS.

CONCLUSIONES:

El estudio concluye que encontraron que la población de pacientes con amputación de miembros inferiores fue relativamente baja con Canaglifozina al compararla con otros iSGLT2. En nuestra lectura crítica podemos comprobar que esta afirmación es cuestionable y discutible, puesto que en nuestro cálculo de incidencias acumuladas ( incidencia diferente a la calculada en el estudio), la mayor incidencia acumulada de amputación recae sobre la Canaglifozina.

Sin embargo, aun cuando  no podemos afirmar que la incidencia incrementada de amputaciones es un efecto de clase, tenemos la recomendación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) que para Canaglifozina recomienda : "Considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en aquellos pacientes que desarrollen complicaciones importantes en los pies. Ej : ulceraciones o infecciones".
Con respecto a todo el grupo terapéutico : Canaglifozina, Dapaglifozina y Empaglifozina recomienda: "Vigilar los pacientes al objeto de detectar signos y síntomas provocados por la deplección de agua y sales corporales..."


Autor : Inés Luna. MD.PhD
inesmarialuna@gmail.com

REFERENCIAS : 

1.- Risk of Lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-trasporter-2 inhibitors in the USA : A retrospective cohort study. Zhong Yuan MD, PhD. Frank J. DeFalco BA. Patrick B. Ryan PhD.Martjin J.Schuemie PhD. Paul E. Stang PhD. Jesse A. Berlin ScD. Mehul Desai MD. Norm Rosenthal MD. Septiembre 2017. Enlace :  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28898514

2.- Lectura Crítica de estudios de pronóstico. Estudio de Cohortes. Victor Abrarira. Alfonso Muriel García. Maria Luisa Montes Ramirez. Lectura Critica. Capítulo 7.(2015)

3.- Canaglifozina y riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores. Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS). 10 de Febrero 2017

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