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RIESGO DE HOSPITALIZACIÓN POR IC ASOCIADO A ISGLT2 /IDPP4-Lectura Crítica



  El estudio de Gutam et al , recientemente publicado en la Revista Cardiovascular Diabetology (2017) : "Heart failure hospitalization risk associated with use of two classes of oral antidiabetic medications : an observational, real -word analysis", es un estudio retrospectivo y observacional realizado con pacientes de una base de datos médica y farmacológica desde Octubre 2012 a Octubre 2016, denominada : Health Core Integrated Research Enviroment , alimentada por 14 planes comerciales de salud (aseguradoras) de USA.

La justificación de la realización del estudio es -según los autores- la limitada evidencia del beneficio y potenciales riesgos de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2) al compararse con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (iDPP4) en cuanto a riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) se refiere.

El estudio incluyó adultos mayores de 18 años, a los que se les prescribió un iSGLT2 o iDPP4 entre Abril 2013 y Diciembre 2014, y 6 meses antes (Octubre 2012) se tomó como fecha para obtener las características demográficas y co-morbilidades de cada paciente. No se estudiaron las moléculas de los grupos farmacológicos por separado y se excluyeron los pacientes con DM I.

El objetivo primario de consecución  fue la hospitalización por insuficiencia cardíaca y los pacientes fueron seguidos hasta la verificación de la misma o hasta la finalización de su cobertura de seguros, con fecha tope para el estudio Octubre 2016; o sea 3 años y 6 meses. El período de observación de cada paciente iniciaba en el momento de la primera dispensación del fármaco, descrito en el estudio como "index date" y se limitó a cohortes de nuevos usuarios de ambos grupos farmacológicos.

Finalmente el estudio concluye un riesgo de insuficiencia cardíaca menor en usuarios de iSGLT2 en comparación con los usuarios de iDPP4 en pacientes de un análisis del "mundo real" (real word analysis).

LLEVAMOS EL ESTUDIO A NUESTRO LABORATORIO : 

Iniciaremos con analizar las muestras :

Tabla 1 del estudio :


 
1.- La cohorte con  iDPP4 estaba formada por 32.060 pacientes y la de los iSGLT2 formada por 5,467. La diferencia de poblaciones es importante y aún cuando con una regresión hacen un "emparejamiento" ( matching), tenemos que la población de iDPP4 se queda en 9,798 y la de  iSGLT2 se queda con 4,899. La diferencia de población sigue siendo importante .

2.- Hasta el 40% de pacientes en el grupo de iDPP4 y el 32% en el grupo de iSGLT2 tenía una complicación de su diabetes previamente . Y esta complicación es descrita como de orden cardiovascular en un 20% para iDPP4 y 13.3%  para iSGLT2 ( cohortes sin emparejamiento).

3.- Los propios investigadores aclaran que no pudieron recavar la información del tiempo de evolución/duración de diabetes para cada paciente y grupo y consideramos que éste dato es importante en la valoración de la entidad en cuestión, MÁXIME CUANDO SE QUIERE ASOCIAR CAUSALIDAD.

4.- Por otro lado, más del 30% de los pacientes en todas las cohortes estaban con sulfonilureas, no sabemos el tipo, pero aun la Glicazida (con mejor reputación),  en su estudio ADVANCE, concluyó que el tratamiento intensivo  redujo la incidencia de complicaciones microvasculares, pero no el riesgo de eventos macrovasculares, las muertes cardiovasculares o las muertes por cualquier causa . Asimismo, en una cohorte de pacientes con DM tipo 2 que comenzaban tratamiento con sulfonilureas y/o metformina (metformina sola, sulfonilurea sola, sulfonilureas añadida a metformina, metformina añadida a sulfonilurea, o ambos fármacos simultáneamente), los pacientes que tomaron sulfonilurea sola tuvieron un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa y muerte de causa cardiovascular, LO QUE AUNQUE NO ES ESPECÍFICO ES UN ASPECTO DUBITATIVO POR SU RELACIÓN CON INSUFICIENCIA CARDÍACA .

5.- Hasta un 6% de los pacientes estaban con Glitazonas, contraindicadas en Insuficiencia cardíaca Clase III de la NYHA (por ficha técnica)- dato importante, sobre todo cuando nos dicen las complicaciones cardiovasculares de los pacientes y éstas de un porcentaje elevado.

6.- No tenemos el dato del IMC o el peso  de los pacientes, lo que es relevante en materia de insuficiencia cardíaca sobre todo en pacientes con diabetes tipo II, donde el hiperinsulinismo, la obesidad y la resistencia insulina pueden ser un cóctel generador de eventos cardíacos y en la actualidad vinculado con disfunción cardíaca diastólica.

7.- No conocemos en detalle cuáles iDPP4 e iSGT2 eran los usados por los pacientes, y como los propios autores ponen que "todos", debemos recordar y tomar en consideración que los resultados sobre iDPP4 que incluyan la Saxagliptina y la Alogliptina, pudieran estar sesgados porque ya la FDA ha alertado del riesgo incrementado de hospitalización por IC con ámbos fármacos, como se puede comprobar en los estudios SAVOIR-TIMI y EXAMINE respectivamente (éste ultimo con aumento de hospitalizaciones por IC sin alcanzar la significación estadística pero con un "warning" de la FDA).

8.- Hubiera sido interesante tener el dato de cuántos pacientes eran fumadores, ex-fumadores...en definitiva su relación con el tabaco.  En los adultos mayores, tanto ser fumador activo como ex-fumador aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca. En los fumadores activos este riesgo es alto independientemente de los años/paquete de exposición, mientras que en los ex fumadores existe  una asociación dosis-efecto. El tabaco es un factor independiente de insuficiencia cardíaca y debió ser tomado en cuenta.

ANÁLISIS POR SUBGRUPOS :

  En pacientes mayores de 65 años , en las cohortes aparejadas (matching), la proporción de pacientes con hospitalización por IC fue mas baja en la cohorte de iSGLT2 , respecto a la cohorte de iDPP4 (4.7% Vs 9.1%. HR : 0.60 IC : 0.41-0.87), Sin embargo, en pacientes  de 65 años o menores está relación no fue estadísticamente significativa : HR : 0.77 (IC : 0.57-1.05) . Similarmente, la proporción de admisiones por IC  en pacientes con complicaciones por su diabetes, fue 4.5% en ISGLt2 y 6.9% en IDPP4 con HR 0.68 ( IC : 0.52-0.90), Sin embargo y sorprendentemente en individuos sin complicaciones , la relación no fué estadísticamente significativa : HR : 0.83 ( IC : 0.54-1.27)

REFLEXIONES : 

Por todas estas razones aún cuando las curvas de Kaplan Meier sean perfectas :
 
...  y las "p" sean estadísticamente significativas, no es posible VALIDAR los resultados de este estudio por los sesgos obvios del mismo y sobre todo porque todos los supuestos que faltan en el estudio (previamente explicados) o que no se tomaron en cuenta para el análisis por subgrupos son clínicamente relevantes y necesarios para reproducir los resultados.

NO hay que olvidar que la propia diabetes confiere un riesgo elevado de insuficiencia cardíaca y que la Miocardiopatía Diabética es una entidad infradiagnosticada.

Este estudio no es un ensayo clínico , no hay aleatorización (estudio retrospectivo), por lo que cuesta comparar estos resultados con otros estudios, y por lo tanto, no se puede en manera alguna establecer causalidad, aun cuando el sentido común nos compele a evocar la acción farmacológica de un grupo medicamentoso concreto, que obviamente baja el peso de los pacientes, baja la tensión arterial, produce glucosuria y natriuresis , todos efectos beneficiosos sobre el gasto cardíaco y la fibra miocárdica en particular; sin embargo, no podemos caer en el desborde del entusiasmo, preconizando como válidas las conclusiones, cuando claramente las reglas del juego en el estudio no son (por decirlo de alguna manera) "equiparables".

Creemos que un buen proyecto de investigación sería un estudio tipo ensayo clínico, con enmascaramiento y aleatorización con  moléculas seleccionadas  de ambos grupos farmacológicos (no con todas obviamente) en pacientes "naive"( sin fármaco/morbilidad previa) , poco tiempo de evolución de su enfermedad y un período largo de seguimiento.


Autor : Inés Luna. MD.PhD
inesmarialuna@gmail.com

REFERENCIAS : 

(1) A. Patel,S. MacMahon,J. Chalmers,B. Neal,L. Billot,M. Woodward.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 358 (2008), pp. 2560-2572 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0802987
(3) B.M. Scirica, E. Braunwald, I. Raz. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trialCirculation., 132 (2015), pp. e198 http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000330

(4) E. Raschi, E. Poluzzi, A. Koci. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: Analysis of spontaneous reports submitted to the FDA Adverse Event Reporting System.Nutr Metab Cardiovasc Dis., 26 (2016), pp. 380-386 http://dx.doi.org/10.1016/j.numecd.2016.02.006

(6) Gopal et al. Cigarette Smoking Exposure and Heart Failure Risk in Older Adults: The Health, Aging, and Body Composition Study.Am Heart J. Author manuscript; available in PMC 2013 Aug 1.

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