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Riesgo de Cáncer Gástrico en usuarios de IBP a largo plazo tras infección por Helicobacter Pylori-Lectura Crítica

 Analysis by Inés Luna

 Publicado hace unos días el estudio retrospectivo y observacional  "Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after tratment for Helicobacter Pylori: a population - based study", un trabajo que a mi juicio encierra mucho de lo que se conoce como el "enigma asiático" y ahora voy a explicar por qué.

El objetivo era determinar la asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y el cáncer gástrico (CG) en pacientes infectados por Helicobacter Pylori (HP)  y que habían recibido tratamiento erradicador, con el enfoque del uso prolongado de IBP.

El trabajo realizado en población de Hong Kong (China), identifica a través de una base de datos 63 397 pacientes elegibles . Una base de datos muy potente porque recibe información de 73 centros de atención primaria, 47 centros de segundo nivel de atención y 42 hospitales. Se seleccionaron adultos mayores de 18 años que  recibieron prescripción de triple terapia erradicadora para Helicobacter Pylori (HP) entre 2003 a 2012 con una media de 7.6 años. El período observacional inició el día de la prescripción de la triple terapia y se siguió hasta el desarrollo de un CG, muerte del paciente o finalización del estudio el 31-12-2015. Aclaran que se excluyeron los casos de linfoma gástrico y que para validar los diagnósticos, los códigos de los mismos fueron revisados por un equipo de gastroenterólogos. 

Fueron excluidos los pacientes que no completaron la terapia erradicadora, aquellos diagnosticados de cáncer gástrico en los primeros 12 meses posteriores al tratamiento o aquellos con úlcera gastrica después de tratamiento (es conocida la asociación entre úlcera gástrica colonizada por HP y cáncer gástrico) y aquellos a los que se les prescribió un IBP o un antagonista H2 (H2RA) en los 6 meses anteriores al diagnóstico de cáncer gástrico, con el objetivo de evitar el sesgo protopático ( sesgo que se produce cuando las manifestaciones de la enfermedad producen un cambio en la exposición de los casos)- dato acotado en el estudio e importante para su análisis. Finalmente se evaluó el riesgo de CG con IBP con un modelo proporcional de Cox con propensión al ajuste del resultado (score).

Flujograma selección de pacientes :



Los autores justifican la realización del estudio recordando que los IBP a pesar de ser generalmente considerados  fármacos seguros, información reciente ha demostrado efectos adversos  asociados a su uso prolongado, que incluyen : fracturas, infección por Clostridium Difficile, neumonía, infarto al miocardio y aún ACV ( datos que aún no hemos contrastado en este Blog). Y continúan informando que el uso de IBP está también asociado a una importante supresión de los ácidos gástricos, lo cual conlleva a una atrofia gástrica y que además estimula la producción de gastrina, que produce hipergastrinemia y siendo un factor de crecimiento; ocasiona hiperplasia y cambios celulares. Indican que aún cuando en pacientes  con reflujo gastroesofágico ha remitido la atrofia con el tratamiento erradicador de HP, parece permanecer cierto riesgo potencial de desarrollo de CG asociado a los IBP que no podría ser eliminado por el tratamiento erradicador de HP, de ahí el objeto del estudio.

La conclusión es que el uso de IBP a largo plazo está asociado a un riesgo incrementado de CG aun cuando se ha erradicado el HP.

LLEVAMOS EL ESTUDIO A NUESTRO LABORATORIO : 

ABORDAJE - RESULTADOS - LIMITACIONES : 

El estudio de las variables se hizo tomando en cuenta las comorbilidades y elementos que están directamente relacionados con el cancer gástrico como el hábito tabáquico y el consumo de alcohol, así como los fármacos . En esta tabla se pueden ver las características de morbilidad:


 Sin embargo el abordaje de esta morbilidad en el estudio, resulta cuestionable, cuando por ejemplo, los autores definen el hábito tábaquico, por lo pacientes que encontraron en su base de datos con antecedentes patológicos de EPOC y definieron el consumo de alcohol, si encontraban antecedentes por ejemplo de enfermedad gastrointestinal, hepática o desorden neurológico. Claramente este abordaje de la morbilidad no nos parece correcto. Entendemos que de esta forma el estudio no se apega a datos reales, se pierden datos y con ellos veracidad. Justifican este abordaje puesto que los datos de consumo de alcohol y hábito tabáquico no aparecían en su base de datos.

Veamos los cálculos : 

Calculamos la incidencia acumulada ( sin estimaciones) , basada en la población estudiada informada : (RECORDAR QUE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO VIENEN DADOS POR UNA ESTIMACIÓN DE 10 MIL PERSONAS/AÑOS)


Nuestro cálculo es el siguiente :

PACIENTES
CASOS CÁNCER GÁSTRICO
INCIDENCIA CALCULADA  DEL ESTUDIO
INCIDENCIA ACUMULADA CALCULADA POR LABORATORIO DE PROYECTOS
USUARIOS DE IBP CON HP PREVIO (DATOS CRUDOS)
3271
19
8.1
5.8
USUARIOS DE IBP SIN HP PREVIO (DATOS CRUDOS)
142 460
59
0.8
0.4
USUARIOS DE IBP CON HP PREVIO (DATOS CON EMPAREJAMIENTO)
3270
19
8.1
5.8
USUARIOS DE IBP SIN HP PREVIO (DATOS CON EMPAREJAMIENTO)
13071
9
1.0
0.6

Como se puede comprobar la incidencia acumulada es menor que la calculada por lo autores. Dada la enorme diferencia entre poblaciones, no creemos conveniente hacer un contraste de hipótesis, porque proporcionalmente las poblaciones son muy dispares. A nuestro juicio se debieron refinar los criterios de selección de la muestra para cada grupo de pacientes. Nótese que la muestra con una incidencia menor es la que cuenta con una población de sujetos de casi 50 veces más (en uno de los casos)- superada en relación con el resto y objeto de comparación. 

CONSIDERACIONES-CONCLUSIONES : 

No sólo el tabaco y las mas de 10 sustancias activas del cigarrillo producen EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) , la produce además la biomasa, contaminación atmosférica y como es bien sabido ésta última es un grave problema en China. Por lo que considerar en un estudio científico en una nación altamente contaminada que la causa de la EPOC es el cigarrillo, no parece un acierto.

Solo 6 meses para eliminar el sesgo protopático, nos parece corto en el caso de pacientes que pudieron estar tomando IBP para enmascarar un cáncer gástrico ¿Qué nos asegura que el sesgo protopático fue eliminado con la exclusión de los pacientes a los cuales se les indicó un IBP 6 meses antes sin tener ninguna relación causa -efecto para validar ésta decisión?
Y pensando más profundamente, si el uso de IBP a largo plazo en pacientes con HP ocasionan CG, entonces además del sesgo protopático se debía encarar el sesgo de indicación  de los IBP ¿no?

Recordando que este estudio está basado en una población y asiática, como os decía al principio; un tema muy conocido y que hay que recordar al leer este trabajo, es el "enigma asiático" con el tema del cáncer gástrico y la infección por HP.  Nótese como en la tabla de incidencias, hay más casos de CG en la población usuaria de IBP sin HP previo, lo que puede sugerir que el HP no es el único factor asociado al cáncer gástrico. Entonces , como sugieren los autores ¿son los IBP usados a largo plazo?...Bueno se ha observado que por ejemplo los japoneses tienen menos secreción ácida gástrica en estudios de polimorfismos genéticos que otros ciudadanos asiáticos, por lo que cualquier agente externo que contribuya a disminuir esta secreción aún más tiene el conocido potencial de generar atrofia gástrica con el subsecuente posible cambio celular, sin embargo no todos los japoneses con esta disminución contrastada desarrollan un CG. Se ha reportado además en población japonesa ( no la del estudio) alteraciones en la interleukina 1, con mecanismos pro-inflamatorios relacionados con el CG. La comida salada, los ahumados, conservados en vinagre y las comidas procesadas ricas en aminas y nitratos están fuertemente asociadas al cáncer gástrico y la dieta de los pacientes en el estudio no fue tomada en cuenta. Son todos éstos, a nuestro juicio- factores de confusión en el estudio. 

Los estudios con Big Data tienen la ventaja de que generan en poco tiempo mucho información cuantificable, pero hay que considerar con detenimiento las variables que de esta información, se puedan relacionar con veracidad. El Big Data en los trabajos clínicos presenta sus desafíos.

Parece que el cáncer gástrico en esta población pudiera tener no sólo un agente causal sino uno multifactorial, que pudiera ser aditivo o sinérgico : bacteriano, genético, ambiental, etc...


Inés Luna MD. PhD
Laboratorio de Proyectos

REFERENCIAS : 

1.-  Cheung KS et al. Long term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment por Helycobacter Pylori: a population -based study. Gut 2017.

2.- Waldum HL. Fossmark R. Proton pump inhibitors and gastric cancer. a long expected side effect finally reported also in man. Gut 2017

3.- Miwa et al. H. Pylori and Gastric Cancer: The Asian Enigma. The American Journal of Gastroenterology. 2002

4.- Raghupathi and Raghupathi. Big data analytics in healthcare: promise and potential. Health Information Science and Systems 2014, 2:3 http://www.hissjournal.com/content/2/1/3

Comentarios

  1. Excelente análisis de las variables del estudio en el que no sólo el uso crónico de IBP, sino factores genéticos, nutricionales, contaminación, tabaquismo,etc..influyen en el cáncer gástrico.

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  2. Hola Diego. Específicamente en esta población es muy difícil establecer causalidad.
    Un abrazo.

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