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Ezetimiba + Estatina y Prevención de Ictus



Analysis by Inés Luna

  Iniciando este año 2018, mis colegas de Dynamed, con su oportuna alerta de evidencias (EvidenceAlerts), me remiten el artículo : Prevention of Stroke with the addition of Ezetimibe to Statin therapy in patients with acute coronary syndrome in IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) , publicado por la American Heart Asociation el 26 de diciembre de 2017: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28972004

Y...a propósito de los subánalísis y subestudios que obtienen muchos investigadores de otros estudios,  he recordado por casualidad la fórmula de Bundferroni y el "dragging data" y voy a explicar por qué:

Este trabajo es un subanálisis de otro estudio (IMPROVE-IT) que hace años nos presentó la mejoría en colesterol total y especialmente en LDL con su descenso en pacientes con síndrome coronario agudo, con la adición de 10mg de Ezetimiba a Simvastatina en dosis moderada-alta. El objetivo principal del estudio, compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria,  se redujo un 2,0% absoluto (reducción relativa del 6,4%, p=0,016), NNT 50, con unas curvas que se separan alrededor del año. El primer objetivo secundario, compuesto de mortalidad total, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, se redujo un 1,6% (reducción relativa del 5,2%, p=0,034). El segundo objetivo secundario, compuesto de revascularización urgente, infarto de miocardio y muerte por cardiopatía isquémica se redujo un 1,4%, que representa una reducción relativa del 8,8%, p=0,016). El tercer objetivo secundario era el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, y la reducción absoluta del riesgo fue del 1,7% (reducción relativa del 5,5%, p=0,035).

Ahora con este análisis de subgrupos con  los datos del estudio original , los investigadores proponen investigar la eficacia de la adición de Ezetimiba a Simvastatina para la prevención del ICTUS, haciendo énfasis en pacientes que ya habían tenido un ictus previamente,  con la misma información del estudio previo.

El IMPROVE-IT, fue un estudio multinacional, doble enmascarado, controlado con placebo, en el que 18,144 pacientes se aleatorizaron 1:1 con Ezetimiba + Simvastatina 40mg ó Placebo + Simvastatina 40mg. Para éste subanálisis en concreto se realizó un análisis por intención de tratar usando modelos proporcionales de Cox. Todos los eventos fueron estimados tras un seguimiento de 7 años ( ó a lo largo de los mismos) con curvas de supervivencia de Kaplan Meier.

La conclusión es que la adición de Ezetimiba a Simvastatina en pacientes estabilizados después de un síndrome coronario agudo reduce la frecuencia de ictus isquémico , con un efecto mayor en aquellos que presentaron un ictus previo.

Y estos son los datos aportados por los investigadores para apoyar tal conclusión:




Como vemos que las "p" NO son estadísticamente significativas, y los intervalos de confianza de las HR incluyen el 1 en muchos de los casos. Entonces procedemos a realizar nuestro propio cálculo con el software estadístico G-STAT para la población referida en la tabla de arriba ( de los investigadores) como pacientes que tuvieron un ictus previo : 



PACIENTES CON ICTUS PREVIO
TEST +
TEST -
TOTAL
EN+ (Ezetimiba + Simvastatina 40mg)
29 (4.25)
307 (45.01)
336 (49.27)
EN - ( Simvastatina 40mg + Placebo)
48 (7.04)
298 (43.70)
346(50.73%)
TOTAL
77 (11.29)
605 (88.71)
682 (100%)
 Realizado por Inés Luna ( Laboratorio de Proyectos)


El contraste de hipótesis con Chi-Cuadrado revela que la proporción de pacientes que previamente tuvieron un ictus tuvieron mas frecuentemente un nuevo evento de ictus en el grupo de Simvastatina /placebo ( 7.04) y que esa proporción fue menor en el grupo de Ezetimiba /Simvastatina (4.25) con una p=0.03

A priori siendo p<0.05, sería significativo, siempre y cuando olvidemos que este análisis fue hecho a partir de otro estudio con otro propósito y con un diseño para ese propósito. Una pregunta clínica puede ser contestada con más de un diseño, pero un único diseño no puede contestar varias preguntas clínicas.

Cuando se toman datos de otro estudio y se hace un análisis por subgrupos (que es lo que se ha hecho en este trabajo), es necesario ajustar la "p" por el método de Bundferroni o la corrección de Bundferroni.

La corrección de Bundferroni establece que para obtener una significación estadística en subgrupos de un mismo estudio tendríamos que dividir el error alfa (0.05) entre el número de test o subgrupos que tengamos.

Aquí están los subgrupos que refieren los investigadores :




Yo cuento 23 subgrupos. Entonces 0.05/23 =0.002

La p resultante en el estudio y en nuestro cálculo es 0.03, por lo tanto al corregirla por Bundferroni, NO resulta estadísticamente significativa.  


El "data dragging" ocurre cuando los investigadores recolectan cantidades excesivas de información en subgrupos en el estudio o haciendo múltiples comparaciones entre grupos buscando diferencias en los resultados. Mientras más análisis hagan, más probable es que encuentren una diferencia entre grupos.

Realizar muchos análisis de subgrupos tiene el efecto de un mayor incremento de la oportunidad de que al menos una de esas comparaciones sea estadísticamente significativa, aun cuando no exista una diferencia real (error de tipo 1) . Como resultado, las conclusiones pueden ser malinterpretadas. Tomar decisiones sobre subgrupos después que los resultados de un estudio ya están disponibles puede también ocasionar sesgos.

Los investigadores en general a menudo,  pasan por el alto el hecho de que los métodos que realizan para contestar una pregunta clínica, pueden ser sub-óptimos para contestar otras preguntas clínicas. La presión por publicar hace que los investigadores puedan estar "tentados" a encontrar resultados positivos a costa de recolectar una gran cantidad de información, alejada de la pregunta original de investigación.  

Por otro lado, que el efecto protector provenga únicamente de la adición de Ezetimiba no es posible concluirlo porque un grupo de pacientes ya tomaban otros fármacos que pueden otorgar tal efecto protector,  como por ejemplo : los antiagregantes y otros agentes modificadores del perfil lipídico como se puede ver en la tabla de características de base de los pacientes :