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Riesgo de Cáncer y Nuevos Antidiábeticos Orales ( iSGLT2)



Analysis by Inés Luna

 Este es un tema que suscita un elevado interés, dado que éstos fármacos aún se encuentran bajo estudio en muchos apartados. Estudio que creo debe continuar y esclarecer el evento adverso en la información de los ensayos clínicos aleatorizados y estudios prospectivos.

 Los colegas de MacMaster Plus y DynaMed me han hecho llegar este trabajo realizado por científicos de la Universidad de Indiana ( USA).

Su título es : "SGLT2 inhibitors  and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials" Tang et al. Diabetologia (2017) Springer : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28725912

Se trata de una revisión sistemática y metanálisis, adherida a PRISMA (guia de ejecución de revisiones sistemáticas ) y tratamiento de los datos estadísticos para metanálisis con STATA, considerando I2 y Metaregresión para manejar la heterogeneidad con la exploración de los siguientes criterios : 

1.- Tipo de iSGLT2 ( Canaglifozina, Dapaglifozina y Empaglifozina)
2.- Tipo de control por grupos  (placebo vs, otro tratamiento activo)
3.- Tiempo de duración de los estudios <52 semanas , o, >52 semanas
4.-ISGLT2 en monoterapia vs. asociación con otro fármaco
5.- Raza : (blanca Vs negra)
6.- Media de edad : <60 y > 60 años
7.- Promedio de IMC : <30 y > 30Kg/m2
8.- Porcentaje de varones promedio : <50 y > 50

* Nótese que no se estudió la asociación con el hábito tabáquico, o el hábito tabáquico como factor de confusión o como factor de riesgo (específicamente en el cáncer de vejiga).

La búsqueda bibliográfica se realizó en PubMed, EMBASE y en el registro central de ensayos clínicos de la Cochrane.

El principal criterio medido fué el riesgo de detectar cáncer de cualquier tipo con ISGLT2 versus placebo u otro hipoglicemiante y como criterio secundario se incluyó el riesgo de detectar un cáncer específico : piel, mama, pulmón, gastrointestinal, prostata, vejiga o renal.

Para controlar el sesgo de publicación usaron test de Begg , de Egger , el grafico de Forest Plot (embudo) y estableciendo la baja heterogeindad con  I2 <25% .

 La justificación del estudio es la escasa evidencia en el tema, y los resultados y conclusiones son : 

"En total, 580 incidencias de cáncer entre 34,569 fueron indentificadas en  46 ECA ( ensayos clínicos aleatorizados)  independientes con una duración promedio de 61 semanas. Cuando se compara con los comparadores (placebo u otro tratamiento activo para reducir la glucosa),  los inhibidores del SGLT2 no se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer general (OR 1.14 [IC 95%]0,96, 1,36]). Para tipos de cáncer preespecificados, el riesgo de cáncer de vejiga  puede aumentar con los inhibidores de SGLT2 (OR 3.87)[IC 95% 1.48, 10.08]), especialmente Empagliflozina (OR 4.49 [IC del 95%: 1,21 a 16,73]).Curiosamente, la Canagliflozina podría ser protector contra cánceres gastrointestinales (OR 0,15 [IC 95%]0.04, 0.60])"

Sin embargo y contradictoriamente,  SU PROPIA  interpretación de SU  trabajo es la siguiente : 

"La evidencia actual de corto plazo en los ECA no indica un riesgo significativamente mayor de cáncer entre personas con diabetes tipo 2 usando  inhibidores
SGLT2. Dadas las duraciones de pruebas a corto plazo y la incertidumbre de la evidencia, se necesitan  futuros estudios prospectivos a largo plazo y los estudios de vigilancia de comercialización"


A mi me recuerda la fiesta de las contradicciones del "me digo y me desdigo",  derivada de  la inadecuada interpretación de un intervalo de confiaza y otros parámetros relevantes para un metanálisis,  y voy a explicar por qué:


LLEVAMOS EL ESTUDIO A NUESTRO LABORATORIO : 

Veamos los resultados, comencemos por el FOREST PLOT (Gráfico de embudo) :

Como se puede ver con el gráfico de embudo, además de la ausencia del sesgo de publicación que bien apuntan los autores, en este análisis acumulativo, donde podemos ver todos los estudios implicados, NO EXISTE un solo estudio que tenga SIGNIFICACION ESTADISTICA. Absolutamente TODOS los IC ( intervalos de confiaza)  incluyen la unidad para las OR (Odds Ratio)  dadas.  Luego, en un metanálisis hay que considerar SIEMPRE, que "NINGÚN METANÁLISIS tiene mas calidad, que la calidad de los estudios que lo integran".

Partiendo de esta premisa, continuemos nuestro análisis:

Efecto de los iSGLT2 en la incidencia de Cáncer de cualquier tipo: 




Salvo la evidencia de aumento de incidencia de cáncer en individuos con IMC>30 con una OR : 1.23 (1.02-1.48), el resto de variables incluyendo el tratamiento con cada uno de los tres  iSGLT2 comercializados hasta el momento, NO ES ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVA, como se puede apreciar en los IC. Ya la asociación de la Obesidad con su insulino resistencia en la actividad de algunos cánceres ha sido descrita, con sus limitaciones pues la información al momento proviene de estudios observacionales, dato que se ha de tener en cuenta. 

Efecto de los ISGLT2 en el riesgo de Cáncer Específico:




Fijaros en la amplitud de los IC en Cácer de Vejiga  (Bladder Cancer), tanto para todos (Overall)  OR : 3.87 (1.48-10.08) como para la Empaglifozina, OR : 4.49 ( 1.21-16.73). Otro tema importante en la interpretación de un IC es la amplitud, porque significa inconsistencia. Sobre todo al recordar que el único gran ensayo clínico incluído en este metanálisis es el EMPAREG ( de la Empaglifozina) , sin la contraparte del DECLARE (de la Dapaglifozina) y el CANVAS ( de la Canaglifozina). ¿Por qué?.
El resto de los intervalos de confiaza, si que son más precisos, incluyendo el de la Canaglifozina, aunque su efecto es muy modesto con la menor OR de todas 0.15 ( 0.04-0.60)

CONSIDERACIONES :

1.- La asociación entre los iSGLT2 y el riego de cáncer en individuos con DM 2 permanece incierta. Evidencia creciente sugiere que los individuos con DM 2 tienen un elevado riesgo de cáncer (1,2). Aunque el mecanismo permanece desconocido, diferentes procesos carcinogénicos envuelven la patofisiología de la DM2 y pueden explicar el incremento del cáncer en estos individuos. Ciertos factores de riesgo como la obesidad, juegan un rol en el incremento de este riesgo (3). Sin embargo, varios fármacos antidiabéticos tienen el potencial de afectar el riesgo de cáncer (1). Por ejemplo, Metformina ha demostrado disminuir el riesgo de cáncer y la Pioglitazona se ha relacionado últimamente con el Cáncer de Vejiga (dato no contrastado aún en este Blog).

2.- Hay que recordar que en este estudio fueron incluidos pacientes con 24 semanas de tratamiento. ¿Es posible que exista la asociación expuesta producto del azar y que pueda el fármaco revelar sus efectos en un estado ya avanzado de carcinógenesis?. Podríamos asumir que 6 meses es poco tiempo para instauración y desarrollo de un cáncer como el de Vejiga?

3.- Siendo el cáncer una enfermedad multifactorial, el  hecho de que no se indicara en los criterios del principio, para el tratamiento de la heterogeneidad, se conocieran y se excluyeran a los fumadores ¿tiene alguna interpretación en los resultados?, dado que el tabaquismo está relacionado con el cácer de vejiga.

4.- Dado que la muestra de los autores en un 50% fueron datos del EMPAREG, podría tener relación el hecho de que concomitantemente con iSGLT2 , algunos pacientes tomaran otro fármaco. No aparecen excluídos en el estudio. En el estudio EMPAREG 198 pacientes en la rama experimental concomitantemente tomaban además Pioglitazona. Ver : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

5.- Tendrá algo que ver que solo como estudio grande se usen solamente datos del EMPAREG, y no del CANVAS o el DECLARE-TIMI 58 ( de este último solo se conocen datos en fase 3, porque aún no ha terminado) ??

6.- Los propios autores de este trabajo explican lo siguiente en sus LIMITACIONES :

a) "Muchos estudios potencialmente elegibles no fueron incluídos en el estudio por falta de datos en incidencia de cáncer" (tema ya abordado en este blog en la entrada " Incretinas y Cáncer"-ver)

b)" La  mayoría de los ensayos tienen un tiempo de exposición de 61 semanas, lo que es inadecuado para detectar la incidencia de determinados cánceres que tienen un período de latencia más largo".

c) "La calidad de nuestra evidencia es relativamente baja, como resultado de comparaciones indirectas, poder de efecto inadecuado y amplios intervalos de confianza (IC) de acuerdo a la clasificación internacional GRADE" (  Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

d) "Finalmente el riesgo de cáncer asociado a nuevos tratamientos para diabetes, específicamente iSGLT2 permanece incierto, dada la falta de información en los ECA al respecto" ( un tema que ya reinvindiqué en el pasado congreso de la SMUMFYC 2017 con mi trabajo :" IDPP4 y calidad de la información del evento adverso").

7.-Los intervalos de confianza permiten calcular el rango esperado de un estimador puntual y se basan en el conocimiento de la variabilidad muestral. En este estudio, es importante considerar que los IC de las OR se extendieron y quedaron comprendidos entre valores menores que 1 y mayores a 1; es decir , si el valor 1 queda dentro del IC calculado , indicaría que la diferencia observada no es significativa y que puede esperarse  que en ocasiones el grupo expuesto tenga menos, igual o mayor frecuencia de cáncer que el grupo no expuesto. 

8.- Para finalizar, con relación a la asociación farmacológica de nuevas drogas con el cáncer específico, que es de lo que va este estudio, me voy a remitir a la reflexión del Dr. Giovanucci, científico del Departamento de Nutrición y experto en el tema de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, que en 2010, publicó en Diabetes Care un interesante reporte de consenso sobre este tema con la siguiente conclusión :

"Existen varias limitaciones importantes en los estudios en humanos sobre el tratamiento de la diabetes y el riesgo de cáncer que requieren una consideración cuidadosa. Primero, la mayoría de los estudios han tenido un poder limitado para detectar asociaciones modestas, particularmente para cánceres de lugares específicos. La realización de estudios con todos los sitios combinados podría atenuar o incluso enmascarar asociaciones importantes con solo sitios específicos de cáncer. Otra limitación de los estudios observacionales es que la mayoría de los pacientes diabéticos son tratados con uno o más medicamentos antihiperglucémicos. De hecho, la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2, que requiere cambios en la farmacoterapia a lo largo del tiempo, agrega complejidad a los estudios de un resultado a largo plazo, como la incidencia de cáncer. Por lo tanto, es extremadamente difícil evaluar la asociación independiente de un medicamento específico sobre el riesgo de cáncer en relación con la ausencia de medicación. Por ejemplo, si algunos medicamentos aumentan el riesgo, mientras que otros disminuyen o no tienen ningún efecto sobre el riesgo, es probable que diferentes medicamentos comparadores generen diferentes asociaciones y pueden explicar algunas de las inconsistencias observadas en los estudios.Debido a que los medicamentos antihiperglicémicos específicos están asociados con factores de riesgo de cáncer, la confusión por factores de riesgo no medidos o medidos de forma incompleta puede explicar, al menos en parte, las asociaciones de cáncer de fármacos previamente informadas. Pocos estudios examinaron el riesgo asociado con la dosis, la duración o la actualidad del uso de medicamentos, lo que podría informar la verosimilitud biológica de las asociaciones observadas. Muchos agentes que afectan la carcinogénesis tienen latencias largas o requieren un nivel de exposición mínimo, y el riesgo asociado con algunos agentes puede regresar a la línea de base después de que la exposición haya terminado por un período de tiempo. Algunos medicamentos para la diabetes han aparecido recientemente en el mercado (por ejemplo, TZD, análogos de insulina, terapias basadas en incretinas). Por lo tanto, los estudios de estos agentes solo evaluarán el riesgo de cáncer asociado con el uso a corto plazo.Es poco probable que el efecto de las terapias para la diabetes sobre el riesgo y la progresión del cáncer, particularmente en sitios específicos de cáncer, se aborde completamente con ensayos clínicos controlados aleatorios, debido a limitaciones de tiempo, de costo y seguimiento. Dichos ensayos también se verían confundidos por el cruce natural y la intensificación del tratamiento necesarios para tratar adecuadamente la hiperglucemia progresiva. Dadas estas limitaciones, se necesitan múltiples estudios prospectivos de observación bien conducidos y diseñados apropiadamente. Los resultados de estudios in vitro y preclínicos deben informar consideraciones de diseño para estudios de observación, pero por sí mismos no pueden considerarse concluyentes".

Aquí el enlace :  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2890380/

En pocas palabras y resumiendo, dada la evidencia disponible, éste trabajo es ( a mi juicio) la absoluta contradicción del "me digo y me desdigo". 

Hasta otra entrada. Buen fin de semana. 

* La cursiva es nuestra

Inés Luna MD.PhD
Laboratorio de Proyectos

-PROHIBIDA LA REPRODUCCIÓN PARCIAL O TOTAL. MATERIAL PROTEGIDO POR DERECHOS DE AUTOR-

REFERENCIAS : 

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC et al (2010) Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 33:1674–1685
2. Mayor S (2016) Cancer risk is higher in years before and shortly after type 2 diabetes diagnosis, study shows. BMJ 354:i3832
3. Klil-Drori AJ, Azoulay L, Pollak MN (2017) Cancer, obesity, dia-betes, and antidiabetic drugs: is the fog clearing? Nat Rev ClinOncol 14:85-99
4.-Giovanucci et al. Diabetes and Cancer. Diabetes Care. 2010 Jul; 33(7): 1674–1685.doi:  10.2337/dc10-0666

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