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iSGLT2...cuándo? En Prevención Primaria o Secundaria?




 
Analysis by Ines Luna




A priori y antes de comenzar el análisis quiero preguntar : ¿hasta que punto es viable realizar un meta análisis de moléculas de las que aún no se conoce en detalle el mecanismo por el cual se obtienen sus beneficios ( no me refiero a mecanismo de acción)  aunque pertenezcan a un mismo grupo terapéutico ?



Primero vamos a organizar las ideas : ¿Qué es prevención primaria de eventos cardiovasculares y qué es prevención secundaria?

La prevención primaria son las medidas,  incluidas las farmacológicas que se prescriben para evitar en un paciente con 1 o más factores de riesgo un desenlace MACE, por sus siglas en inglés ( Major Cardiac Events), RECORDAR QUE SE TRATA DE CRITERIO COMPUESTO : INFARTO AL MIOCARDIO, ICTUS Y MUERTE DE ORIGEN CARDIOVACULAR . Y la prevención secundaria son las mismas medidas y que evitan lo mismo pero en un paciente que ya tiene una enfermedad cardiovascular establecida (ECE)

Tenemos 3 inhibidores del cotransportador 2 sodio-glucosa ( iSGLT2) : Canaglifozina, Dapaglifozina y Empaglifozina por orden de aparición...
Un meta análisis intenta arrojar luz sobre esta cuestión y vamos a conocerlo.

El trabajo combina los resultados de los 3 grandes ECA´s hasta el  momento : EMPAREG (Empaglifozina), DECLARE ( Dapaglifozina) y CANVAS ( Canaglifozina).

El estudio es el siguiente :

Y aquí el link de enlace : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30424892, publicado en la revista The Lancet.


Se trata de una revisión sistemática y metanálisis, en el que se incluyeron pacientes de 3 ensayos clínicos aleatorizados ( DECLARE, EMPAREG y CANVAS) 34,322 pacientes (60,2 % de los cuales tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida). Las conclusiones del estudio es que los inhibidores del SGLT2 (todos) , en cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) solo benefician a los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa ( o sea en prevención secundaria) : HR:0.86 ( 95% CI : 0.80-0.93), p=<0.0001, y no benefician aquellos que no la tienen ( prevención primaria) : HR : 1.00 ( 0.87-1.16). Reducen el riesgo de muerte de origen cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 23% HR : 0.77 (0.71-0.84)  p=<0.0001, en pacientes CON enfermedad cardiovascular previa y SIN enfermedad cardiovascular previa, CON y SIN historia de Insuficiencia Cardíaca previa. Además los iSGLT2 de acuerdo a este trabajo, disminuyen la progresión de enfermedad renal en un 45% HR : 0.55 (0.48-0.64). p=<0.0001.


En resumen todos los iSGTL2 de acuerdo a este estudio tienen un moderado efecto en disminuir los eventos MACE en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica previa , O sea PREVENCIÓN SECUNDARIA. Sin embargo presenta resultados "robustos" de beneficio en reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca y progresión de enfermedad renal en pacientes INDEPENDIENTEMENTE SEA PREVENCIÓN PRIMARIA O SECUNDARIA.


Un estudio que parece revelador...así que de momento :


LLEVAMOS EL ESTUDIO A NUESTRO LABORATORIO :


Al ser un meta análisis, tenemos que considerar los índices de confiabilidad de todo meta análisis, así como su heterogeneidad, para poder interpretar estos resultados, recordando siempre que ningún meta análisis tiene mayor calidad, que la calidad de los estudios que lo integran.


Procedemos a analizar las conclusiones de los investigadores de algunos puntos :


1.-Las características generales de los pacientes en cada ensayo clínico fueron estas :




De acuerdo a esta tabla, el EMPAREG  fue el estudio que aglutinó la mayoría de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida ( 100%) , mientras que el DECLARE  el que menos ( 40.6%) y en cuanto a filtrado glomerular reducido, el EMPAREG  aglutinó la mayor cantidad de pacientes ( 25.9%), mientras que el DECLARE aglutinó la menor cantidad de pacientes ( 7.4%).


2.- Veamos como quedan los 3 ensayos clínicos en el criterio compuesto MACE en pacientes con enfermedad arteriosclerótica (Prevención Secundaria) y en aquellos que solo tienen factores de riesgo ( Prevención Primaria) :




MACE-PREVENCIÓN SECUNDARIA :
Esta parte del meta análisis no muestra heterogeneidad : Q statistic=0・94, p=0・63, I2=0%;, pero si interpretamos los ensayos clínicos por separado de acuerdo a su peso en el meta análisis y a grado de consistencia con los índices de confianza( IC), nos damos cuenta que en cuanto a prevención secundaria el EMPAREG aún con un peso menor ( por menos cantidad de pacientes en total que el resto de estudios), presenta resultados estadísticamente significativos : HR : 0.86 ( 0.75-0.99), así como el CANVAS : HR : 0.85 (0.72-0.95), sin embargo los resultados para prevención secundaria del DECLARE , no son estadísticamente significativos, aun con un peso mayor en el estudio por una cantidad mayor de pacientes incluídos : HR : 0.90 ( 0.79-1.02). Lo que quiere significar inconsistencia, al incluir la unidad ( el 1) en su IC.


MACE- PREVENCIÓN PRIMARIA:


Como vemos, este apartado tampoco presenta heterogeneidad : Q statistic=0・03, p=0・86, I2=0%, y como se puede comprobar ni el CANVAS, HR : 0.98 ( 0.74-1.30) ni el DECLARE, HR : 1.01 ( 0.86-1.20), presentan resultados estadísticamente significativos en prevención primaria de MACE. No se incluye el análisis de EMPAREG en el estudio porque no tiene este tipo de pacientes en su ensayo ( ver la tabla de caracterísitcas generales arriba).




3.- En cuanto a la hospitalización por insuficiencia cardíaca y  muerte de origen cardiovascular en prevención primaria y secundaria tenemos lo siguiente :


PREVENCION SECUNDARIA :HOSPITALIZACION IC Y MUERTE CARDIOVASCULAR


Todas las moléculas superan la significación estadística, sin embargo, el análisis de heterogeneidad presenta resultados de 42.7% : Q statistic=3・49, p=0・17, I2=42.7%; lo que no nos permite validar estos resultados, porque un I2, indicador de heterogeneidad aceptable para un meta análisis no debe ser mayor de 25%.


PREVENCION PRIMARIA : HOSPITALIZACION IC Y MUERTE CARDIOVASCULAR


Ninguna delas moléculas analizadas : CANVAS, HR : 0.83 ( 0.58-1.19) y DECLARE, HR : 0.84(0.67-1.04)  superan la significancia estadística, y el análisis de heterogeneidad es preciso: Q statistic=0・00, p=0・96, I2=0%. No se incluye el análisis de EMPAREG en el estudio porque no tiene este tipo de pacientes en su ensayo ( ver la tabla de características generales arriba).











CONSIDERACIONES
1.- ¿Son muy diferentes estructuralmente las moléculas para arrojar tan diferentes resultados independientemente del numero de pacientes incluidos?

2.- Teóricamente es posible que existan diferencias específicas en cada una de las moléculas estudiadas aunque pertenezcan a una misma clase terapéutica (1) . Por eso preguntábamos al inicio, hasta qué punto es conveniente meta analizar los 3 estudios que las sustentan?

3.- Desde el punto de vista del mecanismo de acción, parece que la cardioprotección inducida por los iSGLT2, puede estar limitada a individuos con una enfermedad  o daño cardíaco. Las 2 teorías líderes : la hipótesis hemodinámica y la de los cuerpos cetónicos explican los beneficios cardiovasculares de esta clase farmacéutica, solamente cuando está presente un daño al cardiomiocito (2) .






CONCLUSIONES:
1.- Aunque puntual, este trabajo presenta heterogeneidad y no se aclaran las fuentes de esta heterogeneidad. Este hallazgo puede ser debido a que los criterios de inclusión en cada estudio son variables , así como los objetivos de cada uno de ellos, además de el hecho de que es posible de que existan diferencias específicas entre moléculas.
2.- NO parece claro el papel de los iSGLT2 en Prevención Primaria que es invocado en este meta análisis. Sin embargo tenemos las guías clínicas que pautan el norte de actuación para cada tipo de paciente.


REFERENCIAS :

1.- Zelniker et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevetnion of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcomes. Lancet, 2019
2.- Harpreet S. Bajaj. SGLT2 inhibitors: Unreal Primary Prevention?


Inés Luna
Laboratorio de Proyectos


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